AMANDOS

16.° Congreso de Barcelona sobre Neurofibromatosis (NF)



Propuesta de Guía Clínica (Resumen de AMANDOS)

 

 

DEFINICIÓN

 

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen es una enfermedad hereditaria que afecta a 1 de cada 3.500 individuos. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante. El riesgo de heredar la enfermedad es del 50%. Los pacientes con NF1 pueden presentar diferentes manifestaciones clínicas, entre las que se incluyen: manchas cutáneas café con leche, pecas axilares, inguinales y submamarias, neurofibromas en la piel, nódulos de Lisch en el iris y tumores del sistema nervioso, preferentemente, periférico. La NF1 es causada por una alteración en uno de nuestros genes, el gen NF1, en todas las células de nuestro organismo.



DIAGNÓSTICO

 

El diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1 es un diagnóstico clínico y se realiza tras la evaluación de una serie de criterios clínicos, debiendo cumplirse dos o más de los siguientes:

1.
Seis o más manchas “café con leche”, iguales o mayores de 5 mm en pacientes prepúberes y de 15 mm de diámetro en pacientes pospúberes.

 

2. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme.

 

3. Presencia de efélides o pecas en axilas o ingle.

 

4. Glioma del nervio óptico.

 

5. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).

 

6. Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical de los huesos largos son pseudoartrosis o sin ella.

 

7. Un familiar de primer grado afecto (padre, hermano o hijo) de acuerdo con los criterios previos.
Los criterios diagnósticos del NIH han demostrado ser muy válidos en el diagnóstico de NF1 en adultos. En la infancia, sin embargo, hay que considerar lo siguiente:

 

Sólo el 50% de los niños con NF1, sin historia familiar previa, cumplen los criterios al año de vida, dado que muchas manifestaciones van apareciendo con la edad.

 

Los niños que heredan la NF1, suelen diagnosticarse durante el primer año de vida, ya que solo es necesario un signo clínico más para confirmar el diagnóstico, frecuentemente, son las manchas café con leche.

 

Un diagnóstico definitivo con los criterios del NIH puede hacerse en los niños en torno a los 3-5 años de vida y en el 95% de los casos a los 6-8 años.

 

El 75% de los pacientes que se presentan con 6 o más manchas café con leche acabarán diagnosticándose de NF1.
El 76% cumplirán criterios de NF1 a los 4 años, el 94% a los 6 y prácticamente todos a los 8 años, siendo las pecas axilares o inguinales la segunda característica más frecuente en la mayoría de casos.


Los niños suelen presentar manchas café con leche como manifestación inicial, a veces al nacimiento, y tienden a aumentar en número y tamaño a lo largo de la infancia, siendo el signo más frecuente en NF1.
Las pecas en pliegues (75%-90%) suelen aparecer entre los 3-5 años de vida. Los neurofibromas plexiformes se presentan en el 25%-60% de los casos, suelen desarrollarse en la infancia. Los neurofibromas dérmicos suelen aparecer durante la pubertad, y están presentes en casi todos los adultos. La displasia tibial y del ala del esfenoides, si existe, suele ser congénitas. Los nódulos de Lisch, solo los presentan el 30% de los niños menores a 6 años y la mayoría de los afectados mayores de 20 años. Los gliomas del nervio óptico se dan hasta en un 15% de los niños antes de los 6 años. Un tercio de los mismos son sintomáticos y solo un 5% ocasionan problemas de pérdida visual, proptosis grave y/o hidrocefalia.

 

La variabilidad clínica entre los casos incluso dentro de la misma familia es amplia.

 

 

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS

 

Las lesiones cutáneas son un rasgo crítico para el diagnóstico.

 

Manchas de color café con leche: Aparecen desde el nacimiento y casi todos los niños afectados presentan seis o más manchas a los 5 o 6 años de edad. Constituyen, generalmente, el primer signo de NF1. Su número y tamaño aumenta hasta la adolescencia. La presencia de estas lesiones en niños suele despertar la atención del médico y confirma casi siempre el diagnóstico en casos que presentan historial familiar.

Las manchas, sin ningún otro signo clínico, no permiten diagnosticar la NF1. El 10% de la población general puede presentar de dos a tres de estas.

Hiperpigmentación melánica difusa: Se hace evidente con la edad en gran parte de los afectados, en áreas de roce cutáneo (collar, cinturón, ropa interior), en ocasiones camuflan las manchas café con leche previas.

Efélides (o pecosidades axilares e inguinales): Son en realidad pequeñas manchas café con leche que asientan en los pliegues. Aparecen después de las manchas café con leche, pueden ser visibles a los 3 años de edad. El 90% de los pacientes muestran efélides al llegar a la edad adulta.

Xantogranuloma juvenil: Clínicamente se caracterizan por pápulas o nódulos de color rosado-rojizo de 2-5 mm a 1-2 cm de diámetro. General en la zona alta del cuerpo (cabeza, cuello y tronco superior) y rápidamente toman una coloración amarillenta.

Nevus anémico: Se presenta como un área pálida de tamaño variable (3-6 cm) con bordes algo irregulares. En general es unilateral y se localiza en el tronco. Está presente en el nacimiento, se diagnostica más tarde y se identifica por una zona de vasodilatación alrededor del nevus debida al calor o al estrés.


NEUROFIBROMAS

Los neurofibromas son tumores de comportamiento benigno, que proceden de la vaina de los nervios. En la neurofibromatosis tipo 1 se pueden observar neurofibromas cutáneos, neurofibromas subcutáneos y plexiformes. Cabe aclarar que el neurofibroma, en su crecimiento, engloba las fibras nerviosas del nervio en el que crece, a diferencia de lo que ocurre con sus parientes, los schwannomas, en la NF2, los que desplazan y no engloban las fibras nerviosas. Por ello, hay que tener en cuenta que en caso de indicación de extirpación quirúrgica, existe un alto riesgo de déficit neurológico, sensitivo y/o motor, correspondiente al nervio relacionado cuando se realizan resecciones radicales.

Cutáneos: El tipo más frecuente. Son tumores blandos, carnosos, sésiles o pedunculados que se mueven con la piel al examen. Generalmente no superan los 2 cm. También pueden presentarse como lesiones pequeñas, aplanadas de coloración azulada, blandas, casi imperceptibles, (“máculas pseudoatróficas”), que se pueden confundir con cicatrices cutáneas. En general suelen aparecer antes de la adolescencia y tienden a aumentar en tamaño y número con la edad, especialmente durante el embarazo. Se localizan frecuentemente en tronco. Su número es muy variable, desde unos pocos hasta centenares. Son tumores benignos y no se malignizan, aunque estéticamente pueden ser un problema importante. También pueden producir prurito.

Subcutáneos: Generalmente, se hacen aparentes al inicio de la adolescencia o en adultos jóvenes. Son nódulos gomosos y firmes a lo largo del trayecto de un nervio periférico. Son tumoraciones más profundas, menos circunscritas y de tacto más duro que los cutáneos, dolorosos a la presión, y pueden producir déficit relacionado con el nervio comprometido. Aparecen en el 80% de los casos y no se suelen malignizar. Tener neurofibromas subcutáneos triplica el riesgo de tener neurofibromas plexiformes.

Plexiformes: Están presentes en la mitad de pacientes con NF1. Los casos pueden no detectarse durante el examen físico inicial. Hay dos subtipos de neurofibromas plexiformes: los nodulares profundos y los difusos plexiformes.

Nodulares profundos: Se agrupan a lo largo de raíces nerviosas proximales y grandes nervios. Similares a los neurofibromas subcutáneos, pero sin ser palpables directamente. A diferencia de los neurofibromas difusos, no involucran o invaden otros tejidos (musculatura, vasos sanguíneos o tejidos blandos). En su localización, pueden llegar a producir una compresión medular sintomática, frecuentemente en médula cervical. La compresión medular precisa una intervención quirúrgica, para extirparlos, al inicio de los síntomas. La cirugía tardía, con síntomas avanzados, obtiene peor resultado. Los neurofibromas radiculares crecen tanto en raíces sensitivas como motoras, a diferencia de los schwannomas relacionados con la NF2, que casi siempre afectan solo raíces sensitivas; además, como se ha mencionado en relación con los neurofibromas subcutáneos, contienen en su interior las fibras nerviosas de la raíz en que crecen, por eso la resección de los neurofibromas que compriman la médula espinal puede dar lugar a déficits sensitivos y motores graves e irreversibles, cuando se realizan resecciones radicales y sin monitorización intraoperatoria.

Plexiforme difuso: De origen congénito, mayormente no se hace evidente hasta más allá el año de vida. Raramente se desarrollan nuevos más allá de la infancia temprana (10 años). Es frecuentemente hiperpigmentado y con exceso de bello, en la piel. La principal característica de este tipo de neurofibromas es que frecuentemente invaden el tejido normal de alrededor, haciendo muy difícil su exéresis completa.

Los neurofibromas plexiformes representan una importante causa de morbilidad y desfiguración, así como de aumento de mortalidad. Ambos subtipos pueden malignizarse (MPNST), en un 10% de pacientes con neurofibromas plexiformes y NF1. Los individuos con neurofibromas plexiformes tienen 20 veces más riesgo de desarrollar MPNST que los pacientes con NF1. Los traumatismos locales repetidos o una cirugía pueden iniciar un proceso protumorigénico más rápidamente y hacer crecer de forma significativa estos tumores. Generalmente indolente y de lento crecimiento, con una velocidad de crecimiento inversamente proporcional a la edad, ocasionalmente provocan dolor y alteración neurológica o motora.

Tratamiento: La cirugía es el tratamiento de elección de los neurofibromas plexiformes. Cuando es posible, la cirugía deberá ser radical dado que la resección completa o casi-total se asocia a un tiempo libre de enfermedad mayor que cualquier otro tipo de cirugía menos amplia. Los inconvenientes quirúrgicos de los plexiformes son la elevada frecuente reaparición temprana y de secuelas, pudiéndose asociar nuevos déficits tras la cirugía.

Los factores de riesgo de una rápida progresión posquirúrgica incluyen: la edad joven, la resección parcial, los tumores de área craneofacial y tronco (se cree que por su difícil exéresis completa), y el subgrupo de tumores difusos plexiformes y profundos. La cirugía resuelve de forma completa los síntomas en menos del 50% de los casos.

Cuando la cirugía no es opción, se utilizan diversas técnicas: quimioterapias, agentes biológicos. Aunque los resultados no son del todo satisfactorios, por lo que no se recomienda su uso.
Existe falta de estudios a largo plazo y el perfil de efectos secundarios de todos ellos.

 

PRURITO CUTÁNEO

Es habitual que los pacientes NF1 refieran prurito cutáneo. El prurito se beneficia de la evitación de duchas con agua excesivamente caliente o fría, y de la administración de medicamentos antihistamínicos por vía general.

 

 

NÓDULOS DE LISCH

Son lesiones del ojo típicas de NF1. Son pequeños hamartomas melanocíticos de 1-2 mm de diámetro que se localizan en el iris. Presentan el aspecto de una mancha de color marrón, debiendo distinguirse de las “pecas del iris”, muy prevalentes en la población general. Suelen aparecer a partir de los 3 años de edad y aumentan progresivamente en número, presentes en el 90% de los casos. Dos o más nódulos de Lisch constituyen uno de los criterios diagnósticos.

 

LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)/INTRACRANEALES

Glioma de vías ópticas: Se presentan en el 25% de los casos. Localizándose frecuentemente en el nervio óptico, aunque pueden desarrollarse en otros lugares de la vía óptica y/o hipotálamo. Con frecuencia son bilaterales. Se confirman mediante resonancia. En general, se trata de astrocitomas de muy bajo grado. Se diagnostican antes de los 6 años. Excepcionalmente, después de los 20 años de edad. Mayormente son asintomáticos. Y el 50% de los casos sintomáticos no progresan, manteniéndose estables o mejorando espontáneamente con el tiempo. El síntoma más habitual es la disminución de la agudeza visual y de la visión periférica. También es frecuente la disminución de la visión en colores, la proptosis (prominencia anormal del ojo). Raramente proptosis severa y/o hidrocefalia.

 

Tratamiento: Suele optarse por la quimioterapia. Aunque los esquemas son largos y comunes efectos secundarios no desdeñables. Y los resultados no acaban por ser completamente satisfactorios.

En ojos proptóticos sin ningún tipo de función visual, se opta por la cirugía puramente estética

La radioterapia en general no está indicada en pacientes menores de 5-6 años, ya que existen altos riesgos y la posibilidad de aparición de segundos tumores.

Lesiones hiperintensas cerebrales: No son lesiones de comportamiento maligno ni tampoco premaligno. Presentes en un 60-70% de pacientes con NF1. Su detección es en RM. De carácter no-expansivo, regresando espontáneamente con la edad. Fácilmente diferenciables con los gliomas cerebrales. Estas lesiones no están asociadas a déficits neurológicos, y tienden a desaparecer con la edad. Su significado clínico es incierto; algunos artículos las correlacionan con alteraciones cognitivas y trastorno psicomotor, sin embargo. otros son dispares.

 

Elongación nervios ópticos: Frecuentes en las RM de pacientes con NF1, de incidencia variable. Inicialmente fueron descritos como hallazgo incidental, su significación clínica no ha sido explorada. Por definición el trayecto del nervio óptico exhibe una curvatura anormal, pero el nervio óptico por sí mismo no está engrosado y no capta contraste tras la administración de gadolinio, por lo que no cumple criterios de glioma.

 

Megalencefalia: El aumento del volumen cerebral parece ser debido, fundamentalmente, al aumento de la sustancia blanca (predominantemente por un mayor lóbulo frontal) y un engrosamiento del cuerpo calloso. Se ha sugerido que se asocia a un peor rendimiento cognitivo.

 

 

MANIFESTACIONES ESQUELÉTICAS

Pueden presentarse lesiones óseas características que incluyen displasias de huesos largos, del esfenoides, vertebrales y pseudoartrosis. Con frecuencia sufren escoliosis.

Hay quienes prefieren hablar de “osteopatía” por displasia, ya que esta implica un defecto primario del hueso que debería afectar a todos los huesos por igual, mientras que en la NF1 existe una predisposición a que la afectación ósea se centre en determinados huesos. Se da en una minoría de pacientes, suelen presentarse al nacimiento o en la infancia.

Displasia (u Osteopatia): Es congénita, generalmente unilateral y no evolutiva. Acompañándose de un neurofibroma plexiforme orbitario y proptosis.

 

Pseudoartrosis: Se trata de una falsa consolidación del hueso. Ocurre en un 4% de los pacientes con NF1, y su tratamiento resulta complejo.

Escoliosis: Ocurre en el 25% de los pacientes. Ligero predominio en las mujeres, y frecuente en la región cervical. Generalmente son discretas, poco evolutivas y controlables con reducción funcional y métodos de contención.


Escoliosis distrófica: Se asocia con anomalías óseas. Se puede acompañar de diferentes anomalías vertebrales, masas, subluxaciones o dislocaciones. Las curvas de etiología distrófica son más propensas a la progresión rápida y necesitan un tratamiento quirúrgico enérgico.


Escoliosis no distróficas: Se manejan de forma similar a la escoliosis idiopática con observación y medidas ortopédicas. Ocasionalmente requiere fusión quirúrgica.

 

 

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

Alteraciones cognitivas: De intensidad y tipo muy variables, interfieren en la calidad de vida, siendo más común en varones. La frecuencia de retraso mental es solo ligeramente superior a la población general, aunque el cociente intelectual suele estar entre 5-10 puntos por debajo de la media. El nivel en lectura, ortografía y la capacidad matemática también es inferior. No es anormal que los niños pequeños presenten retraso del lenguaje.

El perfil neuropsicológico de los niños con NF1 se caracteriza por déficits en habilidades de percepción, en el funcionamiento ejecutivo y la atención, pero no difieren de la población general en la memoria de tareas.

La presencia de TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad) suele ser frecuente, 60% de los niños con NF1. Tres veces más frecuente que en la población general

Dificultades de coordinación motriz: El retraso motor llamativo no es habitual en los niños con NF1. sí es más frecuente la presencia de hipotonía (disminución del tono muscular) y retraso motor leve en los niños pequeños. Se da en el 20% de los pacientes. Durante la infancia se observa discapacidad motriz con peor rendimiento en la motricidad fina, la coordinación, la destreza manual, y el equilibrio.

Epilepsia: No se presenta con frecuencia, solo en un 4%. Las crisis pueden aparecer a cualquier edad, aunque la mayoría debutan en la niñez y en la adolescencia. También se ha descrito en pacientes con NF1 la presencia de síndromes electroclínicos bien definidos, principalmente, epilepsia ausencia infantil y síndrome de West. El retraso cognitivo es frecuente en pacientes con NF1 que asocian epilepsia.

 

 

LESIONES CARDIOVASCULARES

Pueden incluir defectos cardíacos congénitos, vasculopatía e hipertensión arterial. Las vasculopatías son la segunda causa de muerte en pacientes con NF1, tras la patología tumoral. Es frecuente la hipertensión arterial en pacientes con NF1. Por este motivo se aconseja el control anual de la presión arterial, junto a un examen cardiaco básico.

 

Síndrome de moya-moya: La frecuencia y curso clínico de las alteraciones cerebrovasculares no han sido bien caracterizados. La arteriopatía tipo moya-moya es una arteriopatía cerebrovascular progresiva reportada en pacientes con NF1 similar a la enfermedad de Moya-Moya (condición caracterizada por el estrechamiento progresiva de las arterias).

Se desconoce exactamente su incidencia global, probablemente sea baja, pero parece ser mucho más elevada y grave en aquellos que han recibido radioterapia craneal, así como también parece mucho más frecuente en pacientes con gliomas de vía óptica.

En niños se manifiesta como frecuentes accidentes isquémicos transitorios dando lugar a una debilidad motora o alteraciones del lenguaje o incluso convulsiones con cefalea asociada. Ocasionalmente ocurren déficits neurológicos permanentes debido a infartos cerebrales.

Respecto del tratamiento, no hay suficientes datos que apoyen el uso de fármacos. El tratamiento de elección es quirúrgico generalmente.

Por los defectos cardíacos congénitos se recomienda que todos los pacientes sean siempre valorados por un cardiólogo durante la edad pediátrica.

 

 

LESIONES MALIGNAS

 

TUMORES MALIGNOS DE VAINA DEL NERVIO PERIFÉRICO

También denominados neurofibrosarcomas y más comúnmente conocidos por sus siglas en inglés de Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: (MPNST) con una asociación baja relacionada a NF1. La mayoría son tumores de alto grado.

Los MPNST aparecen generalmente como tumores de crecimiento rápido y doloroso y pueden originar un déficit neurológico. Las tomografías resultan útiles para diferenciar un tumor plexiforme benigno de uno que ha sufrido una transformación maligna.

El riesgo de desarrollar un MPNST en un paciente con NF1 a lo largo de su vida es del 10%. La mayoría se desarrollan a partir de un neurofibroma plexiforme preexistente. La presencia de un neurofibroma plexiforme interno aumenta 20 veces el riesgo de desarrollar un MPNST comparando con quienes no tienen neurofibromas internos.

Los MNPST en NF1 suelen presentarse en la tercera-cuarta década de vida. Generalmente en extremidades y tronco.

Típicamente crecen rápidamente, dolorosos o con progresión de déficit. El cambio en el volumen es lo más predictivo de malignización.

El diagnóstico definitivo es por biopsia. Las técnicas de imagen pueden ayudar. A pesar de todo, en ocasiones son indistinguibles de un neurofibroma plexiforme, por lo que siempre está indicado realizar biopsia.

El tratamiento incluye la cirugía y requiriendo de radioterapia +/- quimioterapia.
El mal pronóstico está asociado a márgenes difusos del tumor, tumores de > 5 cm, tumores de alto grado, edad avanzada y presencia de metástasis.

La supervivencia sigue siendo pobre en pacientes con NF1 y MPNST (un tercio de pacientes vivos a los 5 años posdiagnóstico, siendo levemente superior en mujeres. Los MPNST, junto con los eventos cardiovasculares, son la principal causa de muerte precoz en pacientes con NF1.

 

TUMORES NEUROENDÓCRINOS Y OTROS TIPOS TUMORALES

 

Los ‘tumores neuroendócrinos (NETs) intestinales’ (también denominados tumores carcinoides) ocurren en un 1% de pacientes con NF1.

El ‘somatostinoma’ es el subtipo más frecuentemente reportado en pacientes con NF1.
Suele presentarse a partir de los 21 años, y más frecuentemente en mujeres y pacientes afroamericanos. La clínica de presentación suele ser ictericia (la 
ictericia hace que la piel y las partes blancas de los ojos se pongan amarillas) y dolor abdominal. También pueden presentar melenas (sangre negra en las heces), anemia, obstrucción intestinal, colangitis (infección por obstrucción de cálculos o tumores del conducto) y pancreatitis. La presencia de un síndrome de somatostinoma (diabetes, diarrea y colelitiasis) es extremadamente infrecuente.

 

Los tumores gnómicos se presentan como hinchazones dolorosas en la superficie interior de las uñas, se observan con frecuencia creciente.

Feocromocitoma/Paraganglioma: Suelen ser solitarios, suprarrenales y unilaterales.

La incidencia de feocromocitoma en NF1 es del 35%. Usualmente es benigno. La edad media de presentación es 42 años. Síntomas relacionados son cefalea, palpitaciones, diaforesis, ansiedad e HTA. El diagnóstico es bioquímico y radiológico. Ocasionalmente la cirugía es curativa.

GIST (GastroIntestinal Stromal Tumor): La incidencia se calcula, aproximadamente un 3,9%. Los pacientes con NF1 tienen un riesgo 45 veces superior al riesgo de la población general de desarrollar GIST. La presentación es hacia los 50 años. La mayoría son asintomáticos. Entre los sintomáticos, destaca la presencia de dolor abdominal difuso, sangrado intestinal, perforación, y raramente obstrucción intestinal.

El tratamiento de elección es la resección completa.

 

Rabdomiosarcoma: Es un sarcoma no neurogénico cuya prevalencia en NF1 se estima del 2%-6%, lo que equivale a un riesgo 20 veces superior al de la población general. El sistema urogenital es el sitio anatómico más frecuentemente. Afecta mayoritariamente a niños con una leve predilección por el sexo masculino.

 

Tumores hematopoyéticos: Los niños con NF1 tienen un riesgo muy superior de desarrollar tumores hematopoyéticos. (200 veces respecto del de la población general de desarrollar una leucemia mielomonocítica juvenil, 5 veces superior para linfoma No Hodgkin y 10 veces superior para Leucemia Linfoblástica Aguda). El pronóstico de estos tumores no difiere de los esporádicos.

 

Leucemias mielomonocíticas juveniles, también llamadas leucemia mielogénica crónica juvenil o leucemia mielomonocítica crónica de la infancia o monosomía infantil, están asociadas a NF1 y ante el diagnóstico de este tipo de desorden hematológico se hace imperativo descartar dicha enfermedad.

Otros tumores: Últimamente se ha apreciado en pacientes con NF1 una frecuencia mayor de otros cánceres propios del adulto (mama, ovario, pulmón, colon, esófago…). De hecho este riesgo es 2-3 veces superior al riesgo poblacional y se acostumbran a presentar a edades más precoces de lo habitual. En consecuencia, se postula que probablemente deberíamos considerar a los pacientes de NF1 como pacientes con “un riesgo superior al riesgo de la población general” para el desarrollo de cánceres, en particular con un riesgo moderado de presentar cáncer de mama y otros tumores digestivos. Es por ello que se recomienda iniciar el cribado del cáncer de mama y del cáncer colorrectal antes de lo recomendado en la población general.

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El 10% de la población presenta de una a tres manchas café con leche. Las principales causas de confusión y potencial denominación errónea de la NF1 (ver tabla) son dolencias asociadas a anomalías pigmentarias y múltiples bultos cutáneos/subcutáneos. Si se emplean rigurosamente los criterios NIH, el diagnóstico erróneo es muy improbable. Por tanto, una biopsia de un tumor subcutáneo en lipomatosis múltiple o la evaluación adecuada de la pigmentación cutánea en enfermedades como la Enfermedad de Fanconi o los síndromes de McCune-Allbright y LEOPARD, deberán ser concluyentes. Un motivo más reciente de confusión ha sido las formas recesivas de herencia del HNPCC (Cáncer Colorrectal Hereditario sin Poliposis) causado por una alteración congénita bialélica de los genes reparadores. Los niños con mutaciones homocigóticas deletéreas en estos genes muestran tanto manchas café con leche (que rara vez cumplen las condiciones típicas de la NF1, ni los criterios de NIH) como malignidad pediátrica que abarca principalmente tumores cerebrales y linfomas (también se han referido casos de neurofibromas cutáneos). Tal vez actualmente la mayor posibilidad de diagnóstico erróneo sea debida a las características clínicas del síndrome de Legius (producido por alteración en el gen SPRED1 y asociado a manchas café con leche y efélides como en NF1, así como trastornos de aprendizaje, macrocefalia y lipomas, pero no a otros estigmas o tumores típicos de NF1)

 

 

PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO

El seguimiento clínico de los pacientes con NF1 será anual, a no ser que algún otro problema obligue a realizar controles más estrictos.

El seguimiento clínico anual tiene por objeto detectar si las manifestaciones conocidas son seguidas de forma correcta y la detección de posibles nuevos problemas. Hay evidencia de que los pacientes que siguen este protocolo de revisiones anuales se benefician de mejor calidad de vida y esta es más prolongada.

En general, no se recomiendan la realización de exploraciones radiológicas ni analíticas periódicas de cribado, reservando las exploraciones complementarias a la presentación de síntomas de sospecha.

La base del manejo de los pacientes es el control de las manifestaciones clínicas mediante una entrevista clínica exhaustiva, según la edad del paciente teniendo en cuenta la edad de aparición de las manifestaciones clínicas y, sobre todo, de la educación del paciente.

Es fundamental instruir a los pacientes en el reconocimiento de los signos de alarma y en la necesidad de consultar a la unidad o médico de referencia ante la aparición de cualquier síntoma inusual, ya que la forma de diagnóstico más frecuente de las complicaciones graves asociadas a NF1 son por la presencia de síntomas y no mediante exploraciones complementarias de rutina.

Durante la infancia, la exploración clínica será más exhaustiva. Además, dada la alta frecuencia de problemas de aprendizaje y comportamiento en niños con NF1, el control periódico es esencial.

Todos los niños con enfermedad no complicada deben ser evaluados al menos de forma anual registrando:

 

Los adultos jóvenes de entre 16 y 25 años están en una etapa vulnerable de la vida y requieren educación sobre NF1 y sus posibles complicaciones. Se aconseja asesoramiento sobre la herencia de la enfermedad y el apoyo psicológico, sobre todo dado que los neurofibromas suelen empezar a desarrollarse en la adolescencia tardía.

Es recomendable un control anual de todos los pacientes con NF1, aunque en pacientes que no han tenido complicaciones en la edad adulta, la frecuencia se puede establecer de forma particular e individualizada Los adultos con enfermedad más grave por lo general ya han sido identificados en la segunda ó tercera década de la vida y requieren un seguimiento de por vida en una clínica de NF1.

Los adultos con enfermedad leve tienen un riesgo mucho más bajo de complicaciones. Si no optan por asistir a la clínica de NF1, debemos asegurarnos de que conocen los signos de riesgo ante los que deben solicitar visita en una clínica especializada. El requisito mínimo para un adulto con clínica leve o moderada es tener el control anual de la presión arterial y estar al tanto de los síntomas más significativos, particularmente en relación con las características clínicas de los tumores de la vaina nerviosa periférica y de la compresión de la médula espinal.

 

Evaluación Psicosocial y Asesoramiento

De manera similar al protocolo de estudio genético de todo síndrome hereditario de cáncer, el proceso de asesoramiento en NF1 va a requerir de una evaluación psicosocial de las dimensionales personales y familiares del paciente.

Dentro del proceso de asesoramiento general, es necesario desarrollar un “Asesoramiento Psicosocial”, que incorpore la evaluación de las siguientes áreas:

 

 

TRATAMIENTO

Hoy en día la única posibilidad terapéutica es el tratamiento sintomático individualizado de cada paciente. Cabe destacar que en los últimos años se han realizado diversos estudios preclínicos encaminados a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, aunque su aplicación en la práctica clínica requiere de la validación en modelos animales y en ensayos clínicos posteriores.

 

GENÉTICA DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1


La NF1 tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad variable. Un individuo afectado tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos, pero el grado de afectación clínica (expresividad) es imposible de predecir, incluso en miembros de una misma familia portadores de la misma mutación causante de la enfermedad.

Aproximadamente un 50% de los casos de NF1 se originan por mutaciones de novo. En un niño con NF1 y sin antecedentes familiares de la enfermedad, es necesario examinar a los padres en busca de manifestaciones cutáneas o nódulos de Lisch. A veces, puede identificarse en un progenitor una forma de NF1 segmentaria o en mosaico, que ocasiona escasa sintomatología, pero que aumenta el riesgo de tener otro hijo afectado por la enfermedad.

En ausencia de signos clínicos de NF1, el riesgo de los padres de tener otro hijo con la enfermedad es muy bajo, presumiblemente <1%. El riesgo de aparición de novo de la enfermedad NF1 en un embarazo sin antecedentes familiares, por mutación espontánea, está estimado en 1/10.000. Se han descrito casos excepcionales de recurrencia en padres fenotípicamente normales atribuidos a mosaicismo germinal, imposible de descartar, que confiere este riesgo global de recurrencia.

Nota: Algunos casos moisaico son tan complejos que se recomienda análisis genético hasta dos o tres generaciones posteriores.



CONSEJO GENÉTICO Y PLANIFICACIÓN FAMILIAR

El consejo genético forma parte del proceso asistencial de los pacientes y familias con NF1. Durante el proceso de consejo genético se atiende a las necesidades que presentan los pacientes con NF1 y sus familiares sobre las posibilidades de desarrollar o transmitir la enfermedad, sobre su pronóstico y las alternativas para el manejo, tratamiento y seguimiento, así como de los beneficios, riesgos y limitaciones del estudio genético.

El genetista evaluará la historia natural de la enfermedad del paciente (caso índice), y su historia familiar, recogiendo los datos del resto de miembros de la familia: ascendientes y descendientes. Valorará las necesidades que presentan tanto los pacientes con NF1 como sus familiares y propondrá un plan de seguimiento. En los casos oportunos, informará sobre las posibilidades de realizar un estudio genético.

Como regla general, en los casos familiares, se realizará el estudio completo del gen NF1 en el miembro de la familia que presente un mayor número de manifestaciones características de la enfermedad, y si es posible, que tenga un ascendiente afectado. Una vez conocida la mutación patogénica, el test genético para determinar su presencia/ausencia en otros miembros de la familia es un método diagnóstico simple, rápido y fiable. Es recomendable realizar dicha prueba genética a todos los familiares de primer grado del caso índice, en particular a sus hijos. En los casos esporádicos o de novo, el estudio de los progenitores no es estrictamente necesario; no obstante, su estudio puede ayudar en algunas circunstancias a establecer la naturaleza patogénica de ciertas mutaciones.

La identificación de mutación patogénica confirma el diagnóstico clínico en el caso índice. También permite hacer un diagnóstico presintomático en otros miembros de la familia con clínica sugestiva. Estos estudios permiten realizar un consejo genético adecuado y personalizado.

El diagnóstico clínico y genético de los pacientes sin antecedentes familiares puede ser complejo por la posible presencia de un mosaicismo. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se revisa un caso esporádico, sin antecedentes de la enfermedad y sin descendencia que muestre manifestaciones de ella.

Las personas que portan una mutación patogénica en el gen NF1 deben ser informadas sobre el significado del resultado del estudio genético que indica que con seguridad presentarán síntomas de la enfermedad (penetrancia completa), aunque con una amplia variabilidad (variabilidad fenotípica). Se les indicarán las medidas a tomar para disminuir el impacto de la enfermedad. Ellos elegirán la actuación que les parezca más apropiada, teniendo en cuenta el riesgo y sus intereses. Durante el proceso de asesoramiento genético, se presentarán las diferentes opciones de planificación familiar para que el paciente pueda decidir de forma autónoma e informada cual es la que mejor se adapta a sus necesidades. Se presentarán, de forma no directiva, tanto los beneficios, riesgos y limitaciones de cada una de las opciones. Entre las diferentes opciones destacan:
a) embarazo y gestación por vía natural. En este caso cada uno de los descendientes tiene un riesgo del 50% de heredar la enfermedad, pudiendo realizar un diagnóstico prenatal de alta fiabilidad;
b) no descendencia biológica;
c) adopción;
d) donación de gametos (espermatozoides u óvulos);
e) diagnóstico prenatal;
f) diagnóstico preimplantacional.

Revisaremos con algo más de detenimiento las dos últimas opciones.

De forma genérica, el diagnóstico prenatal consiste en la identificación de anomalías en el feto antes de su nacimiento. Utilizando diferentes técnicas invasivas es posible conseguir tejido embrionario para la obtención de ADN fetal. La “determinación” de la mutación patogénica, identificada previamente en alguno de los progenitores, en el ADN fetal, se realiza utilizando el mismo método diagnóstico. De esta manera se puede establecer la condición genética del feto, con la misma fiabilidad.

Las técnicas posibles son: la biopsia corial, la amniocentesis y la funicolocentesis.


El Diagnóstico Genético Preimplantacional Cuando se opta por la fecundación ‘in vitro’, cabe la posibilidad de realzar el PGD (por sus siglas del ingles, Preimplational Genetic Diagnosis), es decir, ‘Diagnóstico Genético Preimplantacional’ Esta técnica permite la detección de enfermedades momentos previos a la implantación de embrión (durante el blastocisto), pudiendo optar por el embrión que no este afectado por la mutación de Nf1 para su transferencia.